Một đoạn đường dài của xa lộ khoảng (trên 600 dặm (970 km)) từ thành phố Stockton, California đến thành phố Portland, Oregon chạy theo rất gần với vết Đường mòn Siskiyou.[5] Đường mòn này men theo một hệ thống đường bộ hành xưa kia của người bản thổ Mỹ nối liền tây bắc Thái Bình Dương với Thung lũng Central của California. Khoảng thập niên 1820, những người thợ đánh bẫy thuộc Công ty Hudson's Bay không phải người bản thổ Mỹ đã sử dụng con đường mà ngày nay là I-5 để di chuyển giữa hai nơi mà ngày nay là tiểu bang Washington và California. Trong nữa thế kỷ 19, xe chạy trên đường sắt do lừa kéo, xe ngựa và xe lửa thuộc Đường sắt Central Pacific cũng men theo lối của Đường mòn Siskiyou.[5] Khoảng đầu thế kỷ 20, các con lộ xe đầu tiên được xây dựng dọc theo lối của Đường mòn Siskiyou, nổi bật là Xa lộ Pacific. Xa lộ Pacific chạy từ tỉnh bang British Columbia đến San Diego, California, và là tiền thân ngay sau đó của phần lớn Quốc lộ Hoa Kỳ 99. Quốc lộ Hoa Kỳ 99 đến lượt sau đó được dùng làm nền cho phần lớn Xa lộ Liên tiểu bang 5 ngày nay.

Một đoạn lớn đi trật ra khỏi Quốc lộ Hoa Kỳ 99 xưa là đoạn đường Westside Freeway nằm trong Thung lũng Central của California. Để tạo ra một con đường đi theo hướng bắc-nam trực diện hơn và nhanh hơn đi ngang tiểu bang California, người ta quyết định xây dựng một đường cao tốc mới đi đến phía tây và tránh đi ngang qua Fresno, Bakersfield, và phần còn lại của các trung tâm dân số trong khu vực hơn là nâng cấp xa lộ hiện có (đoạn đường này được đặt thành một phần thuộc Xa lộ Tiểu bang California 99).[6]